O fenótipo das células neoplásicas usualmente remetem à diferenciação da célula de origem. Assim, se uma célula precursora de células de diferenciação glandular dá origem a uma neoplasia, tipicamente teremos um adenoma ou adenocarcinoma (se benigna ou maligna, respectivamente).
Por outro lado, muitas neoplasias podem se originar em células pluripotentes, de modo que podem assumir diferentes fenótipos. É importante notar que os tecidos são formados por células-tronco que dão origem a diversos tipos celulares. Há tecidos com grande diversidade de tipos celulares, o que se correlaciona com potencial de formação de diversos tipos de neoplasias. No pulmão, por exemplo, podemos citar pelo menos três grupos bem distintos de cânceres epiteliais: carcinomas escamosos (mais comuns), adenocarcinomas e carcinomas neuroendócrinos (mais incomuns). Todos remetem a fenótipos celulares que existem no parênquima pulmonar e árvore respiratória. Por outro lado, o repertório de fenótipos possíveis tipicamente está limitado aos programas de diferenciação compatíveis com o folheto embrionário preponderante dos tecidos que constituem um determinado órgão. É por isso que em tecidos ósseo, muscular, adiposo, etc., (formados a partir do mesoderma) esperamos encontrar neoplasias primárias mesenquimais, e não as epiteliais.
Ainda, no caso de câncers - mas não para neoplasias benignas - o fenótipo das células malignas pode não ter relação com um programa de diferenciação assumido pelas células ancestrais (as que sofreram transformação celular). Assim, alguns cânceres de fato mimetizam grosseiramente o fenótipo de algum tecido normal, o que decorre de distúrbios de expressão gênica associados às alterações moleculares adquiridas pelas células transformadas. É o caso do sarcoma sinovial: embora o nome suscite que tenha origem articular (sinovia), em verdade sua histogênese é incerta e o tumor inclusive apresenta aspectos variáveis de diferenciação epitelial.